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식생활의 서구화로 고지혈증 환자가 크게 늘면서 약국을 찾는 고지혈증 환자에게 약사의 정확한 복약지도 또한 중요한 명제로 떠오르고 있다. 심바스타틴, 피타바스타틴 등 콜레스테롤합성을 억제하는 스타틴계 약물은 체내 콜레스테롤합성이 가장 활발한 시간이 자정에서 새벽 2시 사이임을 감안해 저녁 시간에 복용하는 것이 가장 효과적이다. 반면 같은 스타틴계 약물이어도 약물 효과시간이 긴 아토르바스타틴, 로수바스타틴제제 및 심바스타틴서방정 등은 시간에 관계 없이 복용해도 된다. 또 간에서 중성지방의 합성을 억제하는 피브레이트계 약물은 음식물과 상호작용을 일으켜 약효를 감소시킨다. 따라서 페노피브레이트제제는 식사 직후에, 겜피프로질제제는 식전 30분에 복용해야 한다. 한편 현재 국내 고지혈증환자수는 2009년 92만명으로 지난 2005년에 비해 2배 이상 증가했다. 식약청은 이에 대해 “특히 40대에서 50대로 접어드는 여성 환자수가 평균 2.2배 증가하는 것으로 나타나 50세를 전후 여성호르몬 생산이 중단되는 여성들의 콜레스테롤 관리에 주의가 필요하다”고 당부했다. ---------------------------------------------------------------------------------------- |
이상지질혈증의 잔여위험도 관리
최근 '이상지질혈증 및 고혈압 치료에 대한 최신지견'을 주제로 심포지엄
이 개최됐다. 지킴내과의원 김억 원장이 좌장을 맡았으며 울산의대 한기
훈 교수, 성균관의대 박성지 교수가 차례로 강연했다. 본지에서는 이날의
강연 및 질의응답 내용을 요약·정리했다.
잔여 위험도
Statin의 안전성 및 효과를 분석한 대표적인 임상연구들에 의하면 statin
투여 시 주요 심혈관 사건에 대한 예방률은 20~30% 정도이고 나머지는
잔여 위험도로 존재하는 것으로 확인됐다. 심혈관질환의 2차 예방 목적
으로 단기간의 효과를 기대하는 경우에는 저밀도 지단백 콜레스테롤(low
density lipoprotein cholesterol, LDL-C) 수치를 감소시키는 것을 목표
로 하고 심혈관질환의 병력이 없는 환자에서 1차 예방 목적으로 장기간
의 효과를 기대하는 경우에는 중성지방(triglyceride, TG)과 고밀도 지단
백 콜레스테롤(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C) 수치의 조
절이 중요하며 당뇨병 환자의 경우에는 LDL-C와 TG 수치를 모두 조절
할 필요가 있다.
Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy (PROVE IT) 연구에 의하면 LDL-C
수치가 70 mg/dL 미만으로 조절되더라도 TG 수치가 높았던 환자들은 사망, 심근경색, 재발성 급성
관상동맥증후군과 같은 심혈관질환 발생률이 더 높은 것으로 분석됐다. PROVE IT-Thrombolysis In
Myocardial Infarction (TIMI) 22 연구에서는 고용량 statin 요법으로 LDL-C 수치가 70 mg/dL 미만으로 조절되더라도 TG 수치가 200 mg/dL 이상인 환자들은 심혈관질환 유무와 관계없이 30일 이내
사망, 심근경색, 급성 관상동맥증후군이 발생할 위험성이 약 56% 증가하는 것으로 보고했다. 또한
LDL-C 수치와는 독립적으로 HDL-C 수치가 낮을수록 10년 이내 심근경색이 발생할 위험성이 증가
했다(JACC. 2008;51:724-30).
Prospective Cardiovascular Munster (PROCAM) 연구에서는 심근경색 이후 환자의 LDL-C 수치가
목표치에 도달하더라도 TG 수치가 높고 HDL-C 수치가 낮을 경우 생존율이 감소하는 것으로 나타났
다. TG 수치가 높고 HDL-C 수치가 낮을수록 향후 5~10년 동안의 심장질환 발생 위험성이 10배까
지 높아지는 것으로 보고된 바 있다. 심근경색 환자를 10년간 추적 관찰한 결과, LDL-C 수치가 높거
나 HDL-C 수치가 35 mg/dL 미만이면서 TG 수치가 높을수록 재발률이 높은 것으로 확인됐다. 특
히, TG 수치가 200 mg/dL 이상인 환자에서는 10년 이내 심근경색 재발률이 15%에 달했다.
Fibrate 제제 사용
TG 수치가 400~500 mg/dL 이상인 경우에는 심혈관질환 유무와 관계없이 statin이 아닌 fibrate 제
제를 투여해야 하며, 복합형 이상지질혈증(complex dyslipidemia)의 치료를 위해서는 fibrate 제제
와 statin을 병용 투여할 수 있다. Fibrate 제제는 TG 수치가 높을수록 감소 효과가 크게 나타나며
HDL-C 수치는 약 10% 증가시키고 LDL-C 수치는 약 10% 감소시키는 것으로 알려져 있다. Fibrate
제제를 투여하면 TG 수치가 감소함과 동시에 lipoprotein lipase (LPL)에 의한 지방분해가 촉진되면
서 LDL-C 수치가 증가하는 경우가 많은데, 이러한 경우에는 fenofibrate 제제와 statin을 병용 투여
하는 것이 효과적이다.
Fibrate 제제는 peroxisome proliferator activated receptor (PPAR)-α를 활성화시킴으로써 인슐린
저항성을 근본적으로 개선하며 HDL-C 수치를 상승시키고 LDL-C 및 TG 수치를 감소시키는데, 이
러한 효과는 당뇨성 체질에서 가장 극대화된다. Fenofibrate Intervention and Event Lowering in
Diabetes (FIELD) 연구에서 statin 치료를 시행하지 않은 당뇨병 환자를 대상으로 위약과
fenofibrate 제제의 효과를 비교한 결과, 위약군에 비해 fenofibrate 제제 투여군에서 1차 종료점인
비치명적 심근경색과 2차 종료점인 총 심혈관 사건이 감소했다. 또한 당뇨병 환자 중 TG 수치가 200
mg/dL 이상이고 HDL-C 수치가 낮은 환자에게 fenofibrate 제제를 투여했을 때 심혈관질환의 절대
위험성(absolute risk)이 4.3% 정도 감소했다.
Statin과 Fenofibrate 제제 병용요법의 유용성
Simvastatin 단독 투여로 LDL-C 수치가 80 mg/dL에 도달했음에도 죽상경화성 이상지질혈증
(atherogenetic dyslipidemia)을 나타내는 환자군은 그렇지 않은 환자군에 비해 주요 심혈관 사건 발
생률이 70% 이상 높은 것으로 확인됐다. 다양한 연구들을 통해 simvastatin의 심혈관질환 예방 효과
와 fenofibrate 제제의 지질 대사 지표 개선 효과가 입증된 바 있으며 FIELD 연구의 하위군 분석을
통해 fenofibrate 제제가 고TG 환자의 질환 사망률(morbi-mortality)에 긍정적인 영향을 미치는 것
으로 확인됐기 때문에 이를 바탕으로 Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes
(ACCORD)-Lipid 연구가 진행됐다.
ACCORD-Lipid 연구에서 죽상경화성 이상지질혈증을 나타내는 당뇨병 환자를 대상으로
simvastatin과 fenofibrate 제제 병용요법의 안전성 및 효과를 분석한 결과, simvastatin 단독 투여군
에 비해 simvastatin과 fenofibrate 제제 병용 투여군에서 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중, 심혈
관 사망 등의 심혈관 사건 발생률이 31% 정도 낮은 것으로 확인됐다<표>.
또한 5년간 투여했을 때도 simvastatin 단독 투여군에 비해 simvastatin과 fenofibrate 제제 병용 투
여군에서 근육염 및 횡문근융해증(rhabdomyolysis)과 같은 이상사례의 위험성이 증가하지 않아 장
기간 투여에 대한 안전성을 확인할 수 있었다.
Cholib®의 특성
Cholib®은 나노크리스탈 공법으로 미세하게 분쇄된 fenofibrate 나노 입자로 구성돼 있다. 기존
fenofibrate 제제는 불수용성으로 흡수율을 높이기 위해 유지 식품과 함께 섭취해야 했으나 나노크
리스탈 공법을 통해 제조된 Cholib®은 식사 유무와 관계없이 효과를 나타낸다. Cholib®의 효과 및
안전성을 평가한 3상 임상연구 결과, simvastatin 40 mg 단독 투여군에 비해 simvastatin 20 mg 또
는 40 mg과 fenofibrate 제제 145 mg 병용 투여군에서 TG 수치가 더 감소하고 HDL-C 수치는 증가
한 것으로 확인됐다. 또한 fenofibrate 제제를 병용했음에도 불구하고 LDL-C 수치가 추가적으로 감
소했다.
결론
Statin과 fibrate 제제 병용요법은 statin으로 LDL-C 수치를 효과적으로 감소시키면서 fibrate 제제로
TG 수치를 감소시키고 HDL-C 수치를 증가시켜 상가적인 치료 효과뿐만 아니라 상승적인 치료 효과
를 나타낸다. 이는 결과적으로 고TG·저HDL-C 환자에서 심혈관질환에 대한 잔존 위험성을 감소시
키는 결과를 나타내게 된다. 최근 fenofibrate 제제가 homocysteine 및 크레아티닌 수치, 담석 발생
의 위험성을 높인다는 주장이 있었으나, statin은 항산화, 신장보호, 담석 발생 예방 효과가 우수하므
로 fenofibrate 제제의 잠재적 위험성도 중화시킬 수 있을 것으로 판단된다.
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